Antibody Design (RFantibody)

1 简介

RFantibody¹借助 RFdiffusion² 和 RoseTTAFold2³，微调天然抗体结构，专门用于抗体结构设计和结构预测，支持单域抗体（VHH）的设计。它能够根据指定的抗原表位，设计出具有高结合能力的抗体结构。其设计流程如下：

• 给定抗体框架结构和目标抗原结构，可以指定结合热点。
• 通过RFdiffusion的扩散模型技术，逐步“去噪”优化抗体结构，设计出与目标抗原表位结合的CDRs环。
• 通过ProteinMPNN⁴ 设计CDRs环序列，ProteinMPNN的氨基酸恢复率达到52.4%。
• 通过微调的RoseTTAFold2预测和筛选出抗体-抗原复合物的结构。
  
  
  

图1. RFantibody图

2 参数说明

• Target PDB: 目标抗原结构。
• Antibody PDB：抗体框架结构。
• Antibody Heavy Chain：指定抗体重链框架。
• Antibody Light Chain：指定抗体轻链框架。
• PPI Hotspot: 可以指定目标抗原的结合热点。
• Number of Design: 生成的设计数量。
• Design Loops: CDR（Chothia编码）允许的长度范围。
  • HCDR3: 默认5-13。
  • HCDR2: 默认6。
  • HCDR1: 默认7。
  • LCDR3: 默认9-11。
  • LCDR2: 默认7。
  • LCDR1: 默认8-13。

3 结果说明

• 生成抗体的三维结构文件，包含重链(H)，轻链(L)，目标抗原链(T)。
• 打分情况：
  • interaction_pae: 相互作用的预测对齐误差（Predicted Aligned Error, PAE）的平均值。预测对齐误差衡量的是模型预测的蛋白质结构中不同部分之间的相对位置与真实情况的偏差。该值越小，说明模型预测的不同部分之间的相对位置越接近真实情况，也就意味着蛋白质结构中不同部分之间的相互作用关系预测得越准确。
  • pae: 预测PAE的期望值，同样反映了模型对蛋白质结构中残基对之间相对位置的预测准确性。值越小，表明预测的残基对相对位置越接近真实值。
  • pred_lddt: 预测的局部距离差异测试（Local Distance Difference Test, lDDT）分数。lDDT 用于评估蛋白质结构中每个残基的局部结构预测的准确性，它衡量的是预测结构与真实结构中局部距离的差异。该分数越高（范围通常是 0 - 1），表示局部结构预测得越准确。
  • target_aligned_antibody_rmsd: 目标抗原结构对齐之后，抗体Cα原子的均方根偏差（RMSD）。RMSD 是用来衡量两个结构之间原子位置差异的指标，计算的是Cα原子之间距离的RMSD。RMSD 值越小，说明预测结构与参考结构之间的原子位置越接近，即预测的结构越准确。
  • target_aligned_cdr_rmsd: 目标抗原对齐之后，抗体互补决定区（CDRs）的 Cα 原子的均方根偏差（RMSD）。
  • framework_aligned_antibody_rmsd: 抗体框架对齐之后，抗体Cα原子的均方根偏差（RMSD）。
  • framework_aligned_cdr_rmsd: 抗体框架对齐之后，抗体互补决定区（CDRs）的Cα原子的均方根偏差（RMSD）。
  • framework_aligned_H1_rmsd: 抗体框架对齐之后，抗体重链CDR1的Cα原子的均方根偏差（RMSD）。
  • framework_aligned_H2_rmsd: 抗体框架对齐之后，抗体重链CDR2的Cα原子的均方根偏差（RMSD）。
  • framework_aligned_H3_rmsd: 抗体框架对齐之后，抗体重链CDR3的Cα原子的均方根偏差（RMSD）。
  • framework_aligned_L1_rmsd: 抗体框架对齐之后，抗体轻链CDR1的Cα原子的均方根偏差（RMSD）。
  • framework_aligned_L2_rmsd: 抗体框架对齐之后，抗体轻链CDR2的Cα原子的均方根偏差（RMSD）。
  • framework_aligned_L3_rmsd: 抗体框架对齐之后，抗体轻链CDR3的Cα原子的均方根偏差（RMSD）。

4 参考文献

[1] Bennett, N. R., Watson, J. L., Ragotte, R. J., Borst, A. J., See, D. L., Weidle, C., ... & Baker, D. (2024). Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2024.03.14.585103
[2] Watson, J.L., Juergens, D., Bennett, N.R. et al. De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature 620, 1089–1100 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06415-8
[3] J. Baek, M., Anishchenko, I., Humphreys, I. R., Cong, Q., Baker, D., & DiMaio, F. (2023). Efficient and accurate prediction of protein structure using RoseTTAFold2. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2023.05.24.542179
[4] J. Dauparas et al. ,Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN.Science378,49-56(2022). https://doi.org/10.1126/science.add2187